文字| 《中国科学报》 记者李晨阳袁晓华
2013年，即将博士毕业的季仪读到了一篇令她“惊讶”的论文。
论文作者为美国国家科学院院士、德克萨斯大学西南医学中心教授史蒂文·麦克奈特（Steven L. McKnight）。论文插图上许多色彩鲜艳的蛋白质的圆形图像令她震惊。那时的她并不知道，生物大分子聚集并发挥作用的这种状态叫做“相分离”。
“我也读过很多论文，这篇文章让我耳目一新。因为在这些不同颜色的圆形图像背后，存在着非常新颖的基因转录调控机制，它以极简的形式解释了生命，一些基本规则非常漂亮。 ”正是因为这篇论文，她进入了麦克奈特实验室，并于次年成为博士后。
2020年，易一回国，出站后加入清华大学。现任生命科学学院副教授、研究员。 2024年，基于她在生物相分离领域的令人印象深刻的工作和对未来研究的计划，她被选为亚洲青年科学家基金项目生命科学研究人员。
在最近接受《中国科学报》采访时，她讲述了伴随着备受争议的生物相分离研究领域的成长故事。
依依
“非主流”研究方向突然走红
进入麦克奈特实验室的头一两年，庆毅感觉自己在做一个“非主流”的研究方向。没想到随着我继续做，这个方向就流行起来了。
2016年前后，一些知名学术期刊发表了多项生物相分离领域的研究成果，引起了众多学术同仁的关注。许多人发现，论文中描述的一些生物大分子可以在细胞内自发聚集并形成特殊的“相”。有些人以前观察过这种现象，但从未从这个角度思考或探索过。
那么生物相分离领域研究的是哪些现象呢？
早在2009年，德国科学家Anthony Hyman和他的博士后Clifford Brangwynne就在期刊《科学》上发表了一篇论文。当他们观察线虫胚胎细胞时，他们看到了一些在显微镜下发光的小点——。它们显然不是固体，而是与周围其他液体区域不同的特殊液滴。他们将这些小点命名为“P颗粒”，并指出它们在胚胎发育中发挥着重要作用。这篇论文后来被认为是生物相分离领域的开创性工作。值得一提的是，2023年，两人还因生物相分离的发现获得了素有“科学界奥斯卡奖”之称的科学突破奖。
所谓相分离本来是一个物理化学概念，是指两种或两种以上组分的混合物在一定条件下会分离成不同的相。这个过程就像让充分混合的油和水静置一段时间，两者逐渐划分界限，逐渐分离成水层和油层。
从某种角度来看，相分离在生活中几乎无处不在。蛋白质、核酸和多糖等生物大分子是典型的聚合物，而聚合物体系本质上容易发生相分离。然而，一些科学家认为，生物体内的相分离不仅仅是一种简单的物理和化学现象，还发挥着重要的生物学功能。这些随时聚合、随时解离的生物大分子，不仅不是“乌合之众”，而且还发挥着与叶绿体、线粒体等精细结构一样的细胞器的功能。
如果这是真的，无疑将打开生命科学领域新世界的大门。青衣原本是被未来导师写的论文所感动，因为他隐约看到了这种令人兴奋的可能性。
但许多科学家对这个概念并不热衷。他们认为，这些所谓的实验证据大多是定性的而不是定量的，而且许多是使用模糊的技术获得的。针对这些学术争议，《科学》网站在2021年专门发表了一篇文章：马虎的科学还是开创性的想法？生物学家对细胞如何组织内容的理论存在分歧（《草率的科学还是突破性的创想？关于细胞物质组织的理论分裂了生物学家》）。文章还幽默地将这场学术争议称为“分离焦虑”。
《科学》 网站报告截图
在最具争议的岁月里，伊伊和她的老师和同事经常遇到根本不相信生物相分离理论的科学家。他们也遭到其他学者的质疑：为什么要研究这种现象？即使在该领域内，也经常存在各种争议。好在麦克奈特导师有一颗“大心脏”。他一方面顶住了外界的大部分压力，另一方面又教导他的学生：“在别人质疑你之前，你必须反复考虑你的结果和结论，这样你才能做最重要的事情”。就是坚持回答好的生物学问题。”
在导师的保护和指导下，在生物分离领域长大的静怡并没有遭受太多的“分离焦虑”。她渐渐长大，也更加坚定了继续朝这个方向走下去的信念。
依依
独立
2020年，留学多年的庆毅终于回到祖国，选择在清华大学工作。刚进公司的时候，新建的实验楼还是空的。她带着第一批研究生从无到有建立了自己的实验室，甚至亲自画了实验台的图纸。
需要重新开始的不仅仅是实验室，还有她的研究方向。离开车站前，麦克奈特告诉她：要独立，要有勇气去探索一些实验室过去没有接触过的问题。静怡想了想，最终选择了研究神经系统的相分离。
神经细胞是生命中最独特的细胞之一。它们看起来像长着牙齿和爪子的小树。形状像树枝的部分称为“树突”，形状像树干的部分称为“轴突”。用专业术语来说，这样的细胞是“极性的”，其结构和组成呈现出不均匀的状态。这很容易让人想起相分离中生物大分子的空间特定分布。
许多困扰人类的神经系统疾病也与相分离密切相关。例如，阿尔茨海默病中臭名昭著的-淀粉样蛋白沉积是蛋白质的固相聚集体；而在近年来备受关注的ALS中，涉及的很多关键基因都经历了从可逆相分离到不可逆相分离的转变。
季毅始终铭记着麦克奈特教授的科研理念：只做两类研究，要么能改写教科书，要么能转化为药物造福人类。她还希望通过生物相分离的研究，探索人类对抗神经疾病的新途径。
2023年，季毅课题组领导的科研成果发表在《细胞》上。当他们敲除ATXN2和ATXN2L基因后，小鼠原有的规律的24小时昼夜节律就无法再维持，而这两种蛋白的相分离对于细胞节律振荡的维持起着极其关键的作用。昼夜节律紊乱会加剧一些恶性疾病的进展，如肿瘤、2型糖尿病、精神疾病和神经退行性疾病。 ATXN2也被认为是脊髓小脑共济失调II型、肌萎缩侧索硬化症等疾病的致病基因之一。因此，他们的研究表明ATXN2和2L的相分离可能是未来治疗昼夜节律紊乱相关疾病的重要靶点。
许多有趣的研究仍在进行中。但对于青怡来说，她想做的不仅仅是发表更多论文。
庆毅（前排右三）与实验室团队合影
事实上，生物相分离领域近10年才开始加速发展，远未成熟。发表于2021年《科学》的文章指出，有科学家质疑，当不同的人使用相分离研究中常用的荧光漂白恢复技术时，同一分子的恢复时间会从几秒到几分钟不等。他们认为这种技术不能真正用于确认相分离过程。
2021年，易毅和清华大学副教授李丕龙发表题为《相分离生物分子凝聚体研究简纲指南》（《自然-化学生物学》）的透视文章，系统梳理了相分离的研究方法，总结了相分离中常见的误区。相分离研究已经明确，希望能为更多的研究者提供参考。
“学术界对生物相分离领域产生质疑的一个很重要的原因是缺乏工具、技术和方法。很多时候，我们仍然使用传统的细胞生物学研究方法。但生物相分离的研究必须回归到它。”如何恢复生物体内不受伤害的生命结构和不间断的生命活动，对研究人员来说是一个巨大的挑战。
在申请亚洲青年科学家基金项目时，她在未来的研究计划中写下了以下目标：“希望整合物理、化学等多学科知识，开发更多工具，对生物领域进行深入研究”。相分离。其机制、功能及其在疾病诊断和治疗中的应用价值。”在参加2024年未来科学奖周期间举行的亚洲青年科学家基金年会时，她还与不同领域的青年科学家分享了自己的科研经验和成果，并获得了她期待未来能与他们一起开展一些跨学科的工作。
这条路很艰难，但她决心全力探索。
庆毅（前排左三）与实验室团队合影
没有焦虑，“盲目乐观”
在青衣身上，你看不到“什么年纪必须要做的事”的执念和被生活进度条带动的焦虑。
她在德克萨斯大学西南医学中心做了6年博士后，可谓“久候”。事实上，到了第三年，她已经发表了一些好文章，并且能够找到工作了。 “但我在这里很开心，想从我的导师那里学到更多。所以我留下来，继续和他一起做很多有挑战性的事情。”她说，“我从来不觉得这是浪费时间。我觉得我一直在那里。成长。”
回国后，她依然按照自己的节奏做自己喜欢的事情。除了科学研究，她还喜欢艺术，喜欢从书本中获取营养。当被问及科研工作是否遇到过“低谷”时，她笑着说：“没有低谷期，至少主观意义上没有。”然后她补充道：“科学研究的目标是了解自然最根本的科学规律。所以我们就像侦探一样，提出假设，设计实验，在这个过程中经历重复和挫折。只有耐心地一一解决问题。”我们可以更接近真相吗？”
在她的实验室里，“侦探”们从来不缺乏天马行空的想法。她和她的学生最近一直在讨论科幻小说中的一些场景是否可以从生物学的角度来实现。
青衣性格的养成，得益于她的父母颇为“佛系”。她的父母似乎总是对女儿有一种莫名的信心，相信她能做好各种事情。庆伊笑称，正是这种“莫名的自信”让她“盲目乐观”。所以当她有一段时间无法获得蛋白质晶体时，她就想：“如果我再怎么努力都做不到的话，那么世界上就没有人能做得到了。”结果没多久，他就被“打脸”了。
这种小气总是让你轻松一笑：“我的目标是成为一个更好的人，产出令我自豪的科研成果。从长远来看，任何领域的兴衰都是自然规律，是很常见。”面对不断变化的环境，能够坚持自己认为正确的道路，不断挑战自己，发掘更多的潜力，这种感觉真好！ ”
或许正是这种性格，让她避免了“分离焦虑”，在充满争议又令人着迷的生物相分离领域继续快乐地前行。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.045
https://doi.org/10.1038/s41589-022-01204-2
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