2018转移性结直肠癌研究：免疫联合治疗、靶向联合治疗及老药新用途

更好的手术技术使外科医生能够切除寡转移病灶（少数器官中有3-5 个病灶）；对肿瘤分子生物学（如RAS、MSI等的表达状况）有更深入细致的了解，尽管联合使用药物，mCRC患者的5年生存率较之前有所提高，但5 IV期mCRC患者的年生存率仍低于15%。对于已接受一线甚至二三线化疗或靶向治疗的晚期转移性结直肠癌患者，仍需进一步治疗且身体状况良好的患者，新的治疗药物选择仍是重中之重。

免疫疗法的成功与失败

最新的NCCN（美国乃至全球使用最广泛和接受的癌症治疗指南）结直肠癌治疗指南建议，任何疑似或确诊肿瘤TNM分期的患者，确定肿瘤的MRR或MSI状态，以指导治疗和评估预后。

目前，除了已获批用于MSI-H化疗难治性转移性结直肠癌二线治疗的纳武单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）外，免疫治疗的临床研究方向主要是免疫+免疫联合和免疫+靶向联合。使用。

单药数据审核

双免疫治疗组合数据：虽然MSI-H/dMMR患者从免疫治疗中明显受益，但由于只有约4%的mCRC患者属于MSI-H亚型，其余大部分非MSI-H/dMMR患者（MSS/pMMR）），免疫疗法还能发挥它的神奇力量吗？

Checkmate-142研究中，MSI-H患者（N3/I1）接受Nivolumab（3 mg/kg）联合Ipilimumab（1 mg/kg）治疗，共4个疗程，MSS患者（N1+I3或N3 +I1) 接受纳武单抗(1mg/kg) 联合伊匹单抗(3 mg/kg) 或纳武单抗(3mg/kg) 联合伊匹单抗(1mg/kg) 治疗。

结果如下：

免疫药物联合其他药物PD-L1抑制剂Atezolizumab（Tecentriq）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）治疗MSI-H mCRC患者的Ib期数据

该研究总共招募了10 名患者，并给予Atezolizumab 1200 mg 和Bevacizumab 15 mg/kg，每3 周一次。研究表明，联合治疗方案是安全的，ORR为30%，DCR为90%。经过11 个月的随访后，尚未达到中位OS。

Atezolizumab 联合Cobimetinib（商品名：Cotellic）治疗患有MSS 和许多具有KRAS 突变的mCRC 患者的III 期结果

由于这项试验针对的是MSS患者，因此在早期就引起了很多关注。 I 期数据显示ORR 为17%，DCR 为39%。大家都很期待。但坏消息是，本月，制药商罗氏宣布，这种联合治疗与瑞格非尼的III 期数据并没有改善患者的生存率。更详细的数据将在不久的将来公布。

基于不同分子类型的靶向药物

针对RAS 突变的药物RAS 突变对mCRC 患者的预后影响存在争议，尽管一些研究表明RAS 突变肿瘤患者的预后较差。

RAS 突变是抗EGFR 治疗的预测生物标志物。据估计，CRC患者中RAS突变的发生率高达40-50%，因此该基因家族成为研究人员高度关注的目标。

CDK4/6抑制剂Palbociclib（商品名：Ibrance）

palbociclib 作为单一疗法治疗携带KRAS 突变的CRC 患者的II 期临床试验正在进行中。

O’Hara等人对36名KRAS突变肿瘤患者进行Rb表达筛查，发现35名患者Rb阳性。在这些患者中，有15 名患者接受了哌柏西利(palbociclib) 治疗，剂量为125 mg，每28 天21 次。在本研究中，DCR 为33%。

溶瘤病毒+FOLFIRI化疗

呼肠孤病毒（Reolysin）是一种野生型溶瘤病毒，广泛存在于人类呼吸道和消化道中。鉴于呼肠孤病毒选择性感染和破坏肿瘤细胞的分子机制，研究人员将野生型呼肠孤病毒归类为孤儿病毒并开发为专有产品。

单药Reolysin在KRAS突变CRC患者中具有良好的安全性，因此已经开展了一系列联合化疗的临床试验。该研究招募了21 名携带KRAS 突变的CRC 患者，并接受FOLFIRI 联合Reolysin 治疗。结果显示，单独使用FOLFIRI 治疗组的中位PFS 为7.4 个月。在联合治疗组中，尚未达到PFS。

2018转移性结直肠癌研究：免疫联合治疗、靶向联合治疗及老药新用途

BRAF V600E抑制剂三联疗法约5-10%的mCRC患者存在BRAF突变，其中90%为BRAF V600E突变。尽管针对BRAF V600E 的黑色素瘤药物已经获得批准，但携带BRAF 突变的肿瘤患者往往预后较差。

但残酷的是，能够使BRAF V600E突变黑色素瘤患者显着受益的单一药物Dabrafenib（Tafinlar，商品名：Tafinlar）或Vemurafenib（vemurafenib，商品名：Zelboraf）在mCRC的治疗中尚未实现。成功。

然而，随着研究的继续，希望总是存在的。以下针对BRAF 信号通路的药物组合已在mCRC 患者中显示出前景，包括：

BRAF、MEK、EGFR抑制剂三联疗法

BRAF、EGFR抑制剂、伊立替康三联疗法

BRAF、MEK 和EGFR 三联疗法

2015年，Atreya等首次报道了三联疗法的治疗结果。

该研究共招募了35 例BRAF V600E 突变的mCRC 患者，给予达拉非尼150 mg 每天两次+ 曲美替尼（Trametinib，商品名Mekinist）2 mg/天+ 帕尼单抗（Panitumumab，商品名Mekinist）6 mg /公斤，每2周一次。结果显示，该联合治疗的ORR 为26%，DCR 为83%，中位持续缓解时间为5.4 个月。相比之下，本研究中仅接受达拉非尼和帕尼单抗治疗的患者的ORR 为10%。

治疗前后活检组织比较发现，三联治疗方案中ERK磷酸化水平低于双联治疗方案，表明RAF通路内的多靶点联合治疗策略可以有效克服耐药性。

还有一项正在进行的III 期BEACON-CRC 临床试验，旨在评估encorafenib（BRAF 抑制剂，LGX818，300 mg/天）+ binimetinib（MEK 抑制剂，MEK163，45 mg，每天两次）+ Cetuximab（250 mg/m2，每周一次）。

结果显示，接受这种三联疗法的29名患者中，ORR为41%，DCR为72%，中位治疗时间为5.6个月。

BRAF、EGFR抑制剂和伊立替康三联疗法

科佩茨等人。 2017年进行了一项三联疗法的研究。在该研究中，先前接受过二线治疗的BRAF V600E突变mCRC患者被随机分配接受伊立替康（180 mg/m，每14天）+西妥昔单抗（500 mg/m每14 天一次）。每日一次）+维莫非尼（960 mg，每日两次）组和伊立替康+西妥昔单抗组，剂量相同。

HER2 抑制剂HER2 扩增发生在3-5% 的CRC 中。临床前研究发现，单药曲妥珠单抗（赫赛汀）或拉帕替尼（泰克）无法抑制HER2 扩增。因此，研究人员采用联合疗法来克服单一药物耐药性的问题。

双药

在HERACLES II 期临床试验中，共招募了27 名先前平均接受过四线治疗的严重HER2 扩增mCRC 患者，并接受拉帕替尼（1000 mg/天，口服）+ 曲妥珠单抗（2 mg/天）治疗。千克，每周一次）。结果显示DCR为74%，ORR为30%。在HERACLES 试验的B 组分析中，HER2 扩增的CRC 患者接受了帕妥珠单抗(Perjeta) 和T-DM1 (Kadcyla) 治疗，结果显示7/8 的可评估患者获得了临床获益。

原肌球蛋白受体激酶融合抑制剂（TRK） TRK在mCRC患者中的发生率较低，约为0.2%-2.4%。然而，极低的发病率并不意味着没有希望。小分子抑制剂Larotrectinib在多种肿瘤类型中引起了轩然大波。

Drilon等人进行的larotrectinib研究中，纳入了55名患者，其中4名患者达到mCR。在这4 名患者中，2 名实现PR，1 名实现SD。结果不错，期待进一步的数据！

抗体偶联化疗药物Labetuzumab govitecan (IMMU-130) 是一种靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5 (CEACAM) 的抗体偶联化疗药物。该分子在结直肠癌中的表达率超过80%。

Dotan等人最近发布了IMMU-130的I/II期研究结果。共有86 名转移性结直肠癌患者参与了该研究，并且之前平均接受过5 次IMMU-130 治疗。分为四个剂量水平（每周8 mg/kg；每周10 mg/kg；每两周4 mg/kg；每两周6 mg/kg），结果显示DCR为50%，大多数患者达到SD，并且其中33 人的SD 持续至少4 个月。

双特异性T 细胞药物CEA-CD3 TCB (RG7802) 是一种与肿瘤细胞上的CEA 和T 细胞上的CD3 受体结合的抗体。该药物与PD-1 或PD-L1 抑制剂联合使用对于非MSI-H 肿瘤患者来说是一种有前途的治疗策略。

2018转移性结直肠癌研究：免疫联合治疗、靶向联合治疗及老药新用途

该研究将患者分为两组，一组每周单独给予RG7802，另一组则与PD-L1抑制剂Atezolizumab联用，剂量为每三周1200毫克。

在RG7802 单药治疗组中，高达600 mg 的剂量仍可耐受，但发生的剂量限制性毒性最小，DCR 为9%。在联合治疗组中，当RG7802剂量达到160 mg时，只有一名患者出现剂量限制性毒性，DCR为25%。

改良氟尿嘧啶(NUC-3373) 氟尿嘧啶长期以来一直是mCRC 治疗的基石，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合治疗。然而，通过胸苷激酶抑制和胸苷磷酸化酶过度表达，可能会产生对5-氟尿嘧啶的耐药性。

NUC-3373 是一种新型氟尿嘧啶，其水平不受二氢嘧啶脱氢酶(DPD) 的影响。此外，NUC-3373化合物在细胞内产生浓度为363倍的有毒代谢物F-dUMP，比5-氟尿嘧啶具有更明显的肿瘤抑制作用（47% vs. 25%），且产生的毒性水平更低。代谢物。

这些临床前研究结果激发了一项I 期临床试验，该试验研究NUC-3373 在难治性晚期实体瘤患者中的作用。该试验的药物代谢和效应动力学数据已在2017 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO) 会议上公布。

SINE 抑制剂SINE 抑制剂代表一类核输出蛋白的选择性抑制剂。抑癌基因可以使输出蛋白失活，使它们无法在癌细胞核中发挥正常的调节功能。

在CRC 患者中，XPO-1 核输出蛋白抑制剂KPT-330 (selinexor) 的1 期扩展研究结果于2014 年以摘要形式报告。 27 名mCRC 患者平均接受了四线治疗均采用KPT-330 进行治疗。

在这项临床试验中，28% 的患者达到DCR，3 名患者表现出SD 至少6 个月。第二代XPO-1抑制剂KPT-8602的I/II期临床试验正在进行中，用于治疗包括结直肠癌在内的多种难治性实体瘤。

WNT 通路抑制剂WNT 通路在许多CRC 中失调，因此是潜在的治疗靶点。越来越多的研究已将这一途径与表达CRC 干细胞表型的癌细胞联系起来。

Napabucasin (BBI-608) 是CRC 干细胞中STAT 驱动基因转录的一流抑制剂。在I 期临床研究中，Napabucasin 具有良好的耐受性，推荐的2 期剂量(R2PD) 为500 mg BID。 2017 年以摘要形式报告了KRAS WT 结直肠癌患者的扩大II 期队列研究的结果。

•48 名接受纳帕卡辛加帕尼单抗治疗的患者（85% 接受了至少三种治疗方案），DCR 达到52%

•在31 名既往接受过抗EGFR 靶向治疗的患者中，DCR 率为48%

•先前仅接受抗EGFR 治疗的患者的DCR 为59%

旧药改造

Shitara 于2018 年进行的REVERCE 研究结果公布。

在这项临床试验中，共有101 名既往接受过5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础治疗的KRAS 野生型CRC 患者被随机分配至： Rigo 组，接受非尼布，随后接受西妥昔单抗联合或不联合伊立替康治疗，或(2)接受西妥昔单抗联合或不联合伊立替康然后接受瑞戈非尼的组。

OS 是研究的主要终点，次要终点包括第一阶段的PFS（PFS1）和第二阶段的PFS（PFS2）。

86% 的患者完成了序贯治疗，29 个月的随访后，瑞戈非尼首发组的中位OS 为17.4 个月，西妥昔单抗联合组为11.6 个月（HR=0.61）。两组之间的PFS1 没有统计学差异，但有趣的是，两组之间的PFS2 存在统计学差异（HR=0.29）。两组之间的不良事件没有统计学上的显着差异。

目前针对转移性结直肠癌患者正在开发许多有前景的新疗法。除了在现有的联合化疗方案中加入奥沙利铂和伊立替康外，研究发现某些亚组的转移性结直肠癌患者可能受益于新疗法，例如免疫疗法、HER2抑制剂以及针对RAS和RAF的HER2抑制剂。阻断MAPK 信号通路的阻滞剂等。

其他治疗方式包括针对CEA 的细胞毒性偶联抗体、双特异性抗体、调节肿瘤微环境的T 细胞增殖调节剂以及阻止关键肿瘤抑制蛋白输出的表观遗传调节剂。